藥物穩(wěn)定性試驗指導原則分兩部分，第一部分為原料藥，第二部分為藥物制劑。今天創(chuàng)測科技藥品穩(wěn)定性試驗箱公司小編分享第一部資料。

    一、原料藥

    原料藥要進行以下試驗。

    (一)影響因素試驗

    此項試驗是在比加速試驗更激烈的條件下進行。其目的是探討藥物的固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件與建立降解產(chǎn)物的分析方法提供科學依據(jù)。供試品可以用一批原料藥進行，將供試品置適宜的容器中(如稱量瓶或培養(yǎng)皿)，攤成≤5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成≤10mm厚薄層，進行以下實驗。

    1．高溫試驗

    供試品開口置適宜的密封潔凈容器中，60℃溫度下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測。若供試品有明顯變化(如含量下降5％)，則在40℃條件下同法進行試驗。若60℃無明顯變化，不再進行40℃試驗。

    2．高濕度試驗

    供試品開口置恒濕密閉容器中，在25℃分別于相對濕度90％±5％條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目要求檢測，同時準確稱量試驗前后供試品的重量，以考察供試品的吸濕潮解性能。若吸濕增重5％以上，則在相對濕度75％±5％條件下，同法進行試驗；若吸濕增重5％以下，且其他考察項目符合要求，則不再進行此項試驗。恒濕條件可通過在密閉容器如干燥器下部放置飽和鹽溶液實現(xiàn)，根據(jù)不同相對濕度的要求，選擇NaCl飽和溶液(15.5～60℃，相對濕度75％±1％)或KNO3飽和溶液(25℃，

相對濕度92.5％)。

    3．強光照射試驗

供試品開口放在裝有日光燈的光照箱或其他適宜的光照裝置內(nèi)，于照度為4500lx±500lx的條件下放置10天，于第5和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測，特別要注意供試品的外觀變化。關(guān)于光照裝置，建議采用定型設備“可調(diào)光照箱”，也可用光櫥，在箱中安裝日光燈數(shù)支使達到規(guī)定照度。箱中供試品臺高度可以調(diào)節(jié)，箱上方安裝抽風機以排除光源產(chǎn)生的熱量，箱上配有照度計，可隨時監(jiān)測箱內(nèi)照度，光照箱應不受自然光的干擾，并保持照度恒定。同時要防止塵埃進入光照箱。

此外，根據(jù)藥物的性質(zhì)必要時可設計實驗，探討pH值與氧及其他條件對藥物穩(wěn)定性的影響，并研究分解產(chǎn)物的分析方法。創(chuàng)新藥物應對分解產(chǎn)物的性質(zhì)進行必要的分析。

    (二)加速試驗

    此項試驗是在超常的條件下進行的。其目的是通過加速藥物的化學或物理變化，探討藥物的穩(wěn)定性，為藥品審評、包裝、運輸及貯存提供必要的資料。供試品要求3批，按市售包裝，在溫度40℃±2℃、相對濕度75％±5％的條件下放置6個月。所用設備應能控制溫度±2℃，相對濕度±5％，并能對真實溫度與濕度進行監(jiān)測。在試驗期間第1個月、2個月、3個月、6個月末取樣一次，按穩(wěn)定性重點考察項目檢測。在上述條件下，如6個月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合制訂的質(zhì)量標準，則應在中間條件下即在溫度30℃±2℃，相對濕度60％±5％的情況下(可用NaNO2飽和溶液，25～40℃相對濕度64％～61.5％)進行加速試驗，時間仍為6個月。加速試驗，建議采用隔水式電熱恒溫培養(yǎng)箱(20～60℃)。箱內(nèi)放置具有一定相對濕度飽和鹽溶液的干燥器，設備應能控制所需的溫度，且設備內(nèi)各部分溫度應該均勻，并適合長期使用。也可采用恒濕恒溫箱或其

他適宜設備。    對溫度特別敏感的藥物，預計只能在冰箱中(4～8℃)保存，此種藥物的加速試驗，可在溫度25℃±2℃、相對濕度60％±10％的條件下進行，時間為6個月。

    (三)長期試驗

    長期試驗是在接近藥物的實際貯存條件25℃±2℃進行，其目的為制訂藥物的有效期提供依據(jù)。供試品要求3批，市售包裝，在溫度25℃±2℃、相對濕度60％±10％的條件下放置12個月，每3個月取樣一次，分別于0個月、3個月、6個月、9個月、12個月按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測。12個月以后，分別于18個月、24個月、36個月仍需繼續(xù)考察，取樣進行檢測。將結(jié)果與0月比較，以確定藥物的有效期。由于實測數(shù)據(jù)的分散性，一般應按95％可信限進行統(tǒng)計分析，得出合理的有效期。有時試驗沒有取得足夠數(shù)據(jù)(例如只有18個月)，也可用統(tǒng)計分析以確定藥物的有效期。如3批統(tǒng)計分析結(jié)果差別較小，則取其最短的時間為有效期。

如果數(shù)據(jù)表明，測定結(jié)果變化很小，表明藥物是很穩(wěn)定的，則不作統(tǒng)計分析。

    對溫度特別敏感的藥物，長期試驗可在溫度6℃±2℃的條件下放置12個月，按上述時間要求進行檢測，12個月以后，仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制訂在低溫貯存條件下的有效期。

    原料藥進行加速試驗與長期試驗所用包裝應采用模擬小桶，但所用材料與封裝條件應與大桶一致。

    (四)關(guān)于有效期確定的統(tǒng)計分析方法

    一般選擇可以定量的指標進行處理，通常根據(jù)藥物含量變化計算，按照長期試驗測定數(shù)值，以標示量(％)對時間進行直線回歸，得回歸方程，求出各時間點標示量的計算值(y)，然后計算標示量(y)95％單側(cè)可信限的置信區(qū)間，y±z

                             ┌─────────

                             │1     (Xo－X)<2>

      Z=t<[N]>－2.S.│—＋———————

                            √ N    ∑(Xi－X)<2>

式中  t<[N]>-2為概率0.05，自由度N-2的t單側(cè)分布值，可從統(tǒng)計學書中查到，N為數(shù)組；

┌————

    │   Q

  S=│————；            

   √   N－2        

  Q=Lyy-bLxy；b為直線斜率；

  Lyy為y的離差平方和；

  Lyy為xy離差乘積之和。

  Lyy＝∑y<2>-(∑y)<2>/N

  Lxy＝∑xy-(∑x)(∑y)/N

式中Xo為給定自變量；X為自變量x的平均值。

    將有關(guān)點連接可得出分布于回歸線兩側(cè)的曲線。取質(zhì)量標準中規(guī)定的含量低限(根據(jù)各品種實際規(guī)定限度確定)與置信區(qū)間下界線相交點對應的時間，即為藥物的有效期。根據(jù)情況也可擬合為二次方程或三次方程或?qū)?shù)函數(shù)方程。

我們將在下一篇介紹第二部分